引言

• TTP 是血小板聚集和全身微血管血栓形成导致的严重疾病，与溶血尿毒综合征（HUS）同属血栓性微血管病（TMA）
• 分为先天性和获得性，既往主要依据经典五联征诊断，现 ADAMTS13 活性严重降低也被纳入诊断标准
• 指南针对获得性和先天性 TTP 分别阐述，治疗建议按 GRADE 系统分级，仅针对成人获得性 TTP 治疗，儿科患者因经验不足需关注药物治疗
• ADAMTS13 活性≥10%的患者不在指南范围内，但部分此类患者也应及时治疗

病理

• ADAMTS13 是金属蛋白酶 ADAMTS 家族第 13 个成员，其底物 VWF 主要由血管内皮细胞产生，以超大多聚体形式释放到血浆，易被 ADAMTS13 水解
• TTP 患者因 ADAMTS13 活性低，超大 VWF 多聚体未被裂解，在高剪切力作用下，VWF 构象改变，导致血小板黏附和血栓形成，引起终末器官损伤

ADAMTS13 检测

• 最初用全长 VWF 为底物测量 ADAMTS13 蛋白水解活性，现用短合成衍生物，数小时出结果
• 抗 ADAMTS13 自身抗体分中和性和非中和性，多数为抑制性 IgG，常规临床检测多针对抑制性抗体
• 1 贝塞斯达单位（BU）定义为测试血浆与等量正常血浆混合时，ADAMTS13 活性抑制 50%，多数获得性 TTP 患者有可检测到的抑制物，但低抑制物滴度不能确诊
• 截至 2017 年 3 月底，日本 ADAMTS13 活性和抑制性自身抗体检测不报销

获得性 TTP

历史背景

• 1924 年首次报道疑似获得性 TTP 病例，1966 年描述经典 TTP 五联征，1991 年证实血浆置换治疗 TTP 的临床益处，1996 年建立 VWF 蛋白酶（ADAMTS13）活性检测方法，1998 年报道 TTP 患者 ADAMTS13 活性严重降低，国际上逐渐认可 ADAMTS13 活性<10%作为 TTP 诊断标准

定义

• 由自身抗体介导的严重 ADAMTS13 缺乏导致血小板全身微血管聚集引起

流行病学

• 海外临床诊断 TTP 年发病率估计为 4 - 11/百万人口，基于 ADAMTS13 测量的发病率未知
• 海外研究中，发病中位年龄 36 - 51 岁，女性比例 65 - 100%；日本 ADAMTS13 缺乏性 TTP 患者发病中位年龄 54 岁，女性比例 55%

诊断算法

• 血小板计数降低和不明原因溶血性贫血患者，测量 ADAMTS13 活性，<10%诊断为 TTP
• 抗 ADAMTS13 自身抗体阳性诊断为获得性 TTP，无基础疾病为原发性获得性 TTP，继发于自身免疫病或药物为继发性获得性 TTP

经典 TTP 五联征相关实验室指标

• 血小板减少：血小板计数上限 100,000/μL 诊断为血小板减少，多数 TTP 患者血小板计数 10,000 - 30,000/μL，日本患者中位值 10,000/μL
• 溶血性贫血：表现为微血管病性溶血性贫血，海外患者血红蛋白水平 8 - 10 g/dL，日本患者中位值 7.3 g/dL，诊断依据包括破碎红细胞、间接胆红素和乳酸脱氢酶升高、网织红细胞增多、结合珠蛋白降低和直接抗人球蛋白试验阴性，外周血涂片破碎红细胞比例>1%提示 TMA 诊断，但不能仅以此为诊断标志
• 肾功能损害：可表现为潜血或尿蛋白阳性等轻度改变，严重者血清肌酐升高，多数患者血清肌酐<2mg/dL，严重急性肾功能不全需透析提示 HUS
• 发热：TTP 患者可出现低热（37 - 39℃）或高热（>39℃），约 30% - 72%患者有发热
• 神经系统症状：可出现从轻度头痛到谵妄、意识障碍等严重表现，症状严重程度和部位多变，血浆置换后常明显改善，日本患者神经系统受累率 79%，海外约 50%

鉴别诊断

• TMA 病因分类：ADAMTS13 缺乏性 TMA（先天性 TTP、获得性 TTP）、感染诱导性 TMA（STEC - HUS、肺炎球菌相关 HUS）、补体介导性 TMA（非典型 HUS）、凝血介导性 TMA（非典型 HUS 可能）、继发性 TMA（自身免疫病、造血干细胞移植、器官移植、恶性肿瘤、妊娠等相关）、其他 TMA（药物诱导性 TMA、TTP 样疾病等）
• 弥散性血管内凝血（DIC）：TTP 患者凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）正常，纤维蛋白原和抗凝血酶水平正常，纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物（FDP）和 D - 二聚体轻度升高；DIC 以纤维蛋白血栓、PT 和 APTT 延长、纤维蛋白原降低为特征
• 溶血尿毒综合征（HUS）：产志贺毒素大肠杆菌（STEC）感染诱导的 HUS 可通过粪便培养、酶免疫测定等检测 STEC 或抗脂多糖 IgM 抗体诊断；非 STEC 感染相关 HUS 现指补体异常的非典型 HUS
• HELLP 综合征：与妊娠高血压肾病或先兆子痫相关，可导致多器官功能衰竭，诊断标准对鉴别与 TTP 无帮助，ADAMTS13 活性严重降低应诊断为 TTP
• Evans 综合征：自身免疫性溶血性贫血和特发性血小板减少性紫癜（ITP）合并，部分患者直接抗人球蛋白试验阴性，ADAMTS13 活性严重降低应诊断为 TTP
• 继发性血栓性微血管病：继发于自身免疫病、造血干细胞或器官移植、恶性疾病等，可能与内皮细胞损伤有关
• 其他血栓性微血管病：部分临床诊断 TMA 但 ADAMTS13 活性未严重降低<10%的患者，包括既往按经典五联征诊断为 TTP 的患者

治疗

急性期

• 血浆置换（1A）：每日用新鲜冰冻血浆（FFP）进行血浆置换，FFP 量为患者循环血浆量的 1.0 - 1.5 倍，应尽快开始，在 ADAMTS13 检测结果未出时即可进行，理想情况是血小板计数正常（≥150,000/μL）后 2 天停止，日本因医保政策限制，前 5 天每日进行，之后隔日进行，根据血小板计数和 ADAMTS13 检测结果调整
• 皮质类固醇治疗（1B）：可静脉脉冲治疗或大剂量口服治疗，抑制自身抗体产生，老年、糖尿病或严重感染患者考虑低剂量，脉冲治疗用甲泼尼龙 1000 mg/天，连续 3 天，后逐渐减量；口服泼尼松龙 1 mg/kg/天，根据血小板计数和 ADAMTS13 检测结果调整剂量
• 抗血小板药物（2B）：血小板计数>50,000/μL 时可使用阿司匹林，对预防 TTP 复发作用未证实
• 其他治疗：无心脏疾病患者血红蛋白<7.0 g/dL、有心脏疾病患者血红蛋白<8.0 g/dL 可进行红细胞输注；危及生命出血患者可进行血小板输注，其他情况预防性血小板输注禁忌；停用导致 TTP 的药物，有基础疾病者继续治疗基础疾病药物，继发性 TTP 患者血浆置换方法同原发性 TTP

难治性 TTP 和早期复发患者

• 利妥昔单抗（1B）：与血浆置换联合使用，抑制 ADAMTS13 抑制物产生，推荐剂量 375 mg/㎡，每周 1 次，共 4 次
• 其他治疗：环磷酰胺（2B）、长春新碱（2B）、环孢素（2B），脾切除（2C）和大剂量免疫球蛋白（2C）治疗已被利妥昔单抗替代

缓解期

• 完全缓解后根据 ADAMTS13 活性和抑制物滴度尽早停用皮质类固醇，无有效预防性治疗，患者应定期随访，监测血小板计数和 ADAMTS13 活性，ADAMTS13 活性严重降低或抑制物阳性患者复发风险高

严重程度分类

• 符合日本厚生劳动省指定难治/罕见病医疗费用支持系统的 8 条标准中 1 条或以上，分为中度或重度，可申请该项目

治疗结局

• 既往 TTP 预后差，未治疗患者死亡率>90%，血浆置换使生存率提高到约 80%
• 血清肌酐水平高和 ADAMTS13 抑制物滴度≥2 BU/mL 是 ADAMTS13 活性<10%患者的不良预后因素
• 急性 TTP 患者有心血管死亡风险，应检测心肌肌钙蛋白 I

先天性 TTP（Upshaw - Schulman 综合征）

历史背景

• 20 世纪 50 年代报道新生儿严重黄疸和血小板减少病例，1960 年和 1978 年分别报道类似病例，最初认为与低血纤维连接蛋白水平有关，后被否定
• 1982 年发现缓解期慢性复发性 TTP（CR - TTP）患者出现超大 VWF 多聚体，1997 年报道 CR - TTP 患者 VWF 裂解蛋白酶（CP）活性严重降低，后确定为 ADAMTS13
• 2001 年研究表明 USS 为常染色体隐性遗传，ADAMTS13 是致病基因，USS 与先天性 TTP 同义
• 日本近期开发两种 ADAMTS13 活性检测方法，加速 USS 患者诊断，全球约三分之一 USS 患者来自日本

定义

• 遗传性疾病，由血小板全身性微血管聚集导致
• 归因于 ADAMTS13 基因突变，引起严重 ADAMTS13 缺乏
• 常染色体隐性遗传

流行病学

• 患病率未知，患者群体比获得性 TTP 小
• 欧洲一项研究估计患病率为百万分之 0.5 - 4，日本研究估计为百万分之一
• 男女理论上发病率相同，但日本 59 例患者中女性 35 例，可能因孕期易检测
• 发病类型
  • 早发型：有新生儿黄疸换血治疗史，儿童期反复血小板减少发作后确诊，需定期输注新鲜冰冻血浆（FFP）
  • 成人型：成年后因妊娠、流感等感染出现血小板减少确诊，部分曾误诊为特发性血小板减少性紫癜（ITP）

诊断

• 疑似情况：血小板减少且 ADAMTS13 活性＜10%，无 ADAMTS13 抑制剂
• 鉴别：有时需监测 ADAMTS13 活性及检测父母 ADAMTS13 活性来区分先天性和获得性 TTP
• 确诊：需进行 ADAMTS13 基因分析
• 需与对常规治疗无反应的 ITP、妊娠相关补体介导的血栓性微血管病（TMA）和 HELLP 综合征鉴别
• 注意：先天性 TTP 常伴有严重 ADAMTS13 活性降低，但不一定有血小板减少

ADAMTS13 基因分析

• 常染色体隐性疾病，涉及纯合或复合杂合 ADAMTS13 基因突变
• 日本 55 例基因确诊患者中，10 例纯合突变，45 例复合杂合突变

治疗

• FFP 输注方案依病情而异
  • 部分患者需定期慢性治疗，部分仅病情恶化时输注
  • 输注量和持续时间根据血小板计数变化和潜血评分确定
  • 推荐等级：1B
  • 每 2 - 3 周按 5 - 10 mL/kg 输注 FFP，发病时按 10 mL/kg 输注并监测临床效果
  • 发病时尽量从最少数量供体采集 FFP 以降低不良反应风险
• 病情分类
  • 严重：维持透析患者及有中风或其他血栓事件后遗症患者
  • 中度：需定期或发作性输注 FFP 患者
  • 轻度：观察无需治疗患者

严重程度分类

• 日本厚生劳动省指定难治/罕见病医疗费用支持系统分类
• 除轻度无需治疗病例外，所有先天性 TTP 病例均涵盖

治疗结果

• 适当诊断和 FFP 输注治疗通常效果良好
• 日本 59 例患者中有 8 例死亡，5 例在开始血液透析治疗后死亡
• 提示预防肾脏恶化可改善预后
• 先天性 TTP 患者输注 FFP 可能产生抗 ADAMTS13 同种抗体，影响治疗效果，强调定期进行 ADAMTS13 抑制剂检测